Vagusnerv-Stimulation

Vagusnerv-Stimulation

Der Vagusnerv (auch als Parasympathikus-Nerv bekannt) ist der Hirnnerv mit dem größten Territorium (daher sein Name). Es ist ein sehr wichtiger Weg der vegetativen Regulierung (Verdauung, Herzfrequenz...), der die Übertragung von Nervenimpulsen ermöglicht. Der Vagusnerv stellt die Verbindung zwischen dem Zentralnervensystem und dem Verdauungstrakt her. Es handelt sich um einen gemischten Nerv, der zu 80% aus afferenten und zu 20% aus efferenten Fasern besteht und motorische, sensorische und vor allem parasympathische vegetative Informationen übermittelt. Es besitzt entzündungshemmende Eigenschaften sowohl über seine afferenten Fasern, die in der Lage sind, die kortikotrope Achse als Reaktion auf Immunstress zu aktivieren, als auch über seine efferenten Fasern. Tatsächlich ist die Freisetzung von Acetylcholin am Ende seiner efferenten Fasern in der Lage, die Freisetzung von TNF durch Makrophagen zu hemmen. Diese Anti-TNF-Eigenschaft des Vagusnerv kann bei der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, aber auch bei rheumatoider Arthritis oder anderen Pathologien (Psoriasis, postoperativer Ileus, Reizdarmsyndrom...) eingesetzt werden.

Die vagale Neurostimulation, ob invasiv (neurochirurgisch) oder nicht-invasiv (transaurikulär), ist daher besonders interessant für einen nichtmedikamentösen Therapieansatz als Alternative zu konventionellen Anti-TNFs oder als Alternative zu medikamentösen Therapien (Bruno Bonaz. Clinique Universitaire d'Hépato-Gastroentérologie, CHU de Grenoble - Entzündungshemmende Eigenschaften des Vagusnerv: therapeutische Auswirkungen in der Gastroenterologie. Hegel Band 5 Nr. 3-2015).

Vagale Stimulation, theoretische Grundlage:

Die vagale oder parasympathische Stimulation kann die Produktion von Neurotransmittern (Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin...) modulieren. Durch die Förderung der Sekretion von Acetylcholin bewirkt es eine Verlangsamung der Herzfrequenz, eine Verengung der Pupille (Miosis), eine Stärkung der Kontraktion der glatten Muskeln des Verdauungstraktes und eine Erhöhung der Pankreassekretion von Insulin und verdauungsfördernden Enzymen. Jede Störung des sympatho-vagalen Gleichgewichts, die das Gleichgewicht zwischen Sympathikus und Parasympathikus widerspiegelt, insbesondere im Sinne einer Vagusnervendysfunktion, kann eine entzündungsfördernde Wirkung haben. Jede Wiederherstellung dieses sympatho-vagalen Gleichgewichts dürfte daher einen entzündungsfördernden Prozess ausgleichen. Auch Stress spielt eine Rolle, da er zu einer vagalen Hemmung und Aktivierung des sympathischen Systems führt und damit die pro-inflammatorische Reaktion begünstigt. Abhängig von der Umgebung und den Umständen kann die vagale Stimulation (Stimulation des Parasympathikus) dem Körper helfen, das richtige Gleichgewicht zwischen sympathischen und para-sympathischen Systemen zu finden und damit ein gutes sympathisch-vagales Gleichgewicht, das die sympathische Aktivität reduziert. Seit ihren ersten Anwendungen bei der Behandlung der refraktären Epilepsie hat die vagale Neurostimulation auch bei anderen Indikationen, insbesondere bei chronischen Schmerzen, positive Wirkungen gezeigt. Seit mehreren Jahren werden in den Vereinigten Staaten und Europa nicht-invasive Lösungen zur transkutanen Stimulation entwickelt, die die Einführung neuer Studien und neuer Anwendungen erleichtern.

Die doppelte entzündungshemmende Rolle des Vagusnervs:

- einerseits über den klassischen Weg mit den zentripetal afferenten Vagalfasern, die die kortikotrope Achse aktivieren können.

- andererseits über den erst kürzlich beschriebenen entzündungshemmenden cholinergen Weg. Die entzündungshemmende Wirkung steht in diesem Fall in Zusammenhang mit der Aktivierung von zentrifugalen Vagalergüssen. Tatsächlich setzen die Enden dieser Fasern an der Peripherie Acetylcholin frei, das durch Bindung an den Alpha-7-Nikotinrezeptor, der insbesondere von Makrophagen exprimiert wird, die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen (insbesondere TNF-alpha hemmt).

Vagale Stimulation und Schmerz

De Jüngste Studien an Menschen und Tieren haben den Wert der vagalen Stimulation als Analgetikum hervorgehoben. Tatsächlich wurde bei der Behandlung von Epilepsiepatienten durch neuro-vagale Stimulation (mehr als 70.000 Implantate weltweit seit den 1990er Jahren) eine starke schmerzstillende Wirkung bei bestimmten Schmerzen auch bei Patienten beobachtet, die wegen Epilepsie behandelt wurden. Mechanismus: Vagal-Afferenzen hemmen die Nozizeptorreflexe im Rückenmark und deren Übertragung und haben starke entzündungshemmende Eigenschaften. Nach Gebhard und Randich (1992) bewirkt die elektrische Stimulation vagaler Afferenzen eine biphasische Modulation der nozizeptiven Reflexe der Wirbelsäule und der spinalen nozizeptiven Übertragung. Dies sind absteigende Wirkungen des Hirnstamms, die durch spinale Monoamin- und Opioidrezeptoren vermittelt werden. Die Studien zeigten auch, dass die Phänomene der Antinokokzeption und der Hemmung der spinalen nozizeptiven Übertragung, die durch intravenöse Morphininjektion erzielt wurden, ebenfalls durch vagale Afferenzen vermittelt wurden. Indem sie zeigen, dass vagale Afferenzen eine Rolle bei der Schmerzmodulation spielen, legen sie nahe, dass diese viszeralen Afferenzen eine zentrale Rolle im endogenen analgetischen System einnehmen. Die Hirn-Darm-Achse umfasst absteigende antinokzeptive Nervenbahnen, die mit den efferenten Bahnen aus den Hypothalamuskernen wandern. Sie sind am myenterischen Plexus verteilt und modulieren die Aktivität der afferenten Bahnen und insbesondere der Nozizeptor-Neuronen, die den Ursprung der Schmerzempfindungen darstellen. Die Aktivierung der absteigenden antinokzeptiven Bahnen könnte die Intensität der Reaktion der afferenten Neuronen und damit die Menge des in das ZNS gelangenden Zustroms verringern. Eine randomisierte Studie zur Schmerzbehandlung mit t-VNS, die 2011 an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde (Busch et al.), zeigte eine signifikante Reduktion der wahrgenommenen mechanischen Schmerzen. Eine zweite randomisierte Studie an 49 gesunden Freiwilligen, die an drei verschiedenen Tagen Schmerzprozesse in der linken und rechten Hand verglich zeigte, dass die t-VNS das Schmerzempfinden nach mechanischen Reizen signifikant reduziert Im Jahr 2015 untersuchte das Team von Largeron die Auswirkungen der transkutanen Nervenstimulation des Parasympathikus bei 21 Patienten mit postoperativen Schmerzen für 10 Minuten im Aufwachraum. Die transaurikuläre Stimulation zeigte eine signifikante Abnahme der EVA.

Gesichtsgefäßalgen

Eine prospektive randomisierte und kontrollierte Studie, die von Gaul et al. im Jahr 2015 an 48 Patienten durchgeführt wurde, die mit VNS (transkutan) bei der Behandlung von Cluster-Kopfschmerzen (AVF) behandelt wurden, zeigt eine signifikante Reduktion der wöchentlichen Attacken (Reduktion von 5,9 Attacken pro Woche in der Testgruppe gegenüber einer Reduktion von 2,1 in der Placebogruppe). Es sind keine Nebenwirkungen zu verzeichnen.

Chronische Migräne

Im Jahr 2015 führte Straube in Deutschland eine doppelblinde, randomisierte monozentrische klinische Studie zur Wirksamkeit der transkutanen Vagus-nervstimulation bei 46 Patienten mit chronischer Migräne durch. Die "1-Hz"-Gruppe erreichte eine durchschnittliche Reduktion von 7 Migränetagen pro Monat (36,4%), während die "25-Hz"-Gruppe nur eine durchschnittliche Reduktion von 3,3 Migränetagen pro Monat (17,4%) erreichte. 29,4% der Patienten in der "1-Hz"-Gruppe erreichten oder überstiegen eine Verbesserung der Reduktion der Anzahl der Tage um 50%, verglichen mit nur 13,6% der Patienten in der "25-Hz"-Gruppe. Die Intensität der Migräneanfälle hat in keine der beiden Gruppen wesentlich verändert. Protokoll: 4 Stunden Stimulation pro Tag für 3 Monate. Im Jahr 2016 evaluierte Silberstein die Wirksamkeit der nicht-invasiven Vagus-nervstimulation bei der Prävention von chronischer Migräne. Diese multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die über einen Zeitraum von 6 Monaten an 59 Patienten (die durchschnittlich 21,5 Tage Migräne pro Monat erlitten) durchgeführt wurde, zeigte eine durchschnittliche Verringerung der Migräne pro Monat um 1,4 Tage nach 2 Monaten Behandlung (verglichen mit einer Verbesserung von 0,2 Tagen in der Placebo-Gruppe) und eine durchschnittliche Verringerung von 3,6 Tagen nach 8 Monaten Behandlung.

Becken-Perineal-Schmerzen

Napadow (2012) untersuchte die Auswirkungen der vagalen Neurostimulation über den transaurikulären Weg bei der Behandlung von Becken-Perineal-Schmerzen im Zusammenhang mit Endometriose. Um die Ergebnisse zu optimieren, wählte er die Hypothese einer elektrischen Stimulation nur während der Ausatmungsphase der Atmung. Er bewertete den tiefen Schmerz, der nach einer vagalen Vorhofstimulation in der Ausatmungsphase und den Schmerz, der nach einer nicht-vagalen Vorhof-stimulation evoziert wird, indem er die Intensität der tiefen Gewebe-schmerzen, die zeitliche Summenbildung (Schmerzen, die mit der Wiederholung zunehmen) und die Ängstlichkeit verglich. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Reduktion der Schmerzintensität (EVA), der zeitlichen Summierung (QST) und der Angst mit dem Verfahren der aktiven vagalen Stimulation, die um 50% höher war als die Ergebnisse, die mit der nicht-vagalen Stimulation (Placebo) erzielt wurden. Für Napadow ist diese nichtmedikamentöse, nicht-invasive Technik sowohl wegen ihrer antinokokzeptiven Wirkung als auch wegen ihrer Wirkung auf die zentrale Sensibilisierung vielversprechend.

Fibromyalgie

Lange et al. führten 2011 eine klinische Studie an 14 Patienten mit refraktärer Fibromyalgie durch, denen ein VNS-Stimulator implantiert wurde. 12 Patienten schlossen die anfängliche dreimonatige Studienphase ab, und 11 Patienten kehrten nach 5, 8 und 11 Monaten der Stimulation zu Nachuntersuchungen zurück. Die therapeutische Wirksamkeit wurde anhand der Schmerzreduktion, des verbesserten Wohlbefindens und der körperlichen Fähigkeiten der Patienten beurteilt. Nach 3 Monaten hatten 5 Patienten (36%) die festgelegten Wirksamkeitskriterien erreicht. Die therapeutische Wirksamkeit schien sich im Laufe der Zeit zu verbessern, wobei 57% der Patienten die Kriterien nach 8 Monaten und 50% der Patienten die Kriterien nach 11 Monaten erfüllten.

Gastrointestinaler Schmerz

(Reizdarmsyndrom, Reizdarm, Morbus Crohn)

Nach Clarençon, der die vagale Elektrostimulation bei Ratten anwendete, zeigen vorläufige experimentelle Daten das Interesse, den cholinergen Pfad durch Nervenstimulation zu aktivieren, um eine entzündungshemmende Wirkung im Verdauungstrakt zu erzielen. Die VNS könnte als potenzielles Therapeutikum für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Radiocolitis, IBD: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) beim Menschen in Betracht gezogen werden. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur Vagusnervstimulation als Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Morbus Crohn beim Menschen, darunter zwei Studien in Frankreich, deren erste Ergebnisse sehr ermutigend sind:

- NCT01569503 : Vagusnervstimulation als neuer Ansatz in der Behandlung von Morbus Crohn. VNS-Studie, die von Professor Bonaz vom Universitätskrankenhaus Grenoble an 7 implantierten Patienten durchgeführt wurde.

- NCT02420158 : Untersuchung des sympathovagalen Gleichgewichts bei Patienten mit Reizdarmsyndrom und Bewertung der Wirkung der transkutanen Vagusnervstimulation auf Symptome und Lebensqualität - StVSII-Studie, durchgeführt von Professor Mion an den Lyoner Zivilkliniken (Studie mit dem Urostim2-Gerät, Schwa-Medico). Laut Bonaz "betreffen die entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), d.h. Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa, mehr als 2 Millionen Menschen in Europa. Die Pathophysiologie der IBD umfasst immunologische, genetische und Umweltfaktoren. Die Behandlung ist medizinisch-chirurgisch, aber aufschiebend. Anti-TNF-Wirkstoffe haben die Behandlung von IBD revolutioniert, haben aber Nebenwirkungen. Darüber hinaus bricht ein signifikanter Prozentsatz der IBD-Patienten die Behandlung ab oder nimmt sie episodisch ein. Daher wäre eine nichtmedizinische Therapie, die darauf abzielt, TNF über einen physiologischen Weg ohne größere Nebenwirkungen und mit guter Kostenwirksamkeit zu verringern, von Interesse.

Der Vagusnerv hat zwei entzündungshemmende Eigenschaften: einerseits durch seine afferente Achse (d.h. die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) und andererseits durch die efferenten Fasern (cholinerger antiinflammatorischer Weg).

Laut Bonaz "haben wir gezeigt, dass es eine umgekehrte Beziehung zwischen dem vagalen Tonus und den TNF-Spiegeln im Plasma bei Patienten mit Morbus Crohn gibt, und wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass die chronische Nervenstimulation des vagalen Weges entzündungshemmende Eigenschaften in einem Ratten-Colitis-Modell und in einer Pilotstudie bei sieben Patienten mit moderatem Morbus Crohn hat. Bei zwei dieser Patienten gab es nach 3 Monaten Vagusnervstimulation keine Verbesserung, aber fünf von ihnen befanden sich nach 6 Monaten in tiefer Remission, klinisch, biologisch und endoskopisch. Der Vagalton wurde wiederhergestellt. Es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Die Vagusnervstimulation stellt somit eine neue therapeutische Option in der Behandlung des Morbus Crohn dar. (Bonaz, Vagusnervstimulation: ein neues vielversprechendes therapeutisches Mittel bei entzündlichen Darmerkrankungen, J Intern Med. 2017 Jul;282(1):46-63).

Rheumatoide Arthritis

In den vergangenen Jahren haben mehrere amerikanische Forscher und Ärzte in Tier- und Humanmodellen gezeigt, dass die neuralen Reflexschaltungen die Zytokin-produktion und Entzündung hemmen. Einer der Zytokin-hemmenden Mechanismen wird als "Entzündungsreflex" bezeichnet (von Tracey im Jahr 2000 hervorgehoben).

Laut van Maanen spielen Neurotransmitter, einschließlich alpha7-Nikotinrezeptoren, eine wichtige Rolle bei der Modulation von Entzündungen. Laut Koopman, der eine Studie mit einem implantierten Gerät bei 17 Patienten mit rheumatoider Arthritis durchführte, könnte die vagale Neurostimulation die Produktion von TNF in den peripheren Blutzellen hemmen und die Entzündung reduzieren. Er beobachtete ein Ungleichgewicht im sympatho-vagalen Gleichgewicht bei vielen Patienten mit Autoimmunerkrankungen einschließlich rheumatoider Arthritis und deutet an, dass dieses Ungleichgewicht bei dem Individuum bereits vor der Entwicklung von Arthritis vorhanden sein könnte. Seiner Meinung nach steuert das autonome Nervensystem die Entzündung. Eine Stimulation der entzündungshemmenden cholinergen Wege, entweder durch elektrische Stimulation der vagalen Afferenzen oder durch pharmakologische Aktivierung von alpha7-Nikotinrezeptoren, würde die klinischen Anzeichen und Symptome der Arthritis durch eine Verringerung der Zytokinproduktion verbessern und so das Gelenk vor fortschreitender Knorpelzerstörung schützen. Laut Das hemmt Acetylcholin, der wichtigste Neurotransmitter im Vagusnerv, die Entzündung, indem es die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen durch einen Mechanismus unterdrückt, der vom alpha-7-nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor, insbesondere seiner Untereinheit (alpha7nAChR), abhängt, was erklärt, warum die Stimulation des Vagusnerv entzündungshemmend ist. Laut Levine kann der Schweregrad der kollageninduzierten Arthritis durch eine (vagale) Neurostimulation des entzündungshemmenden cholinergen Signalwegs verringert werden.

Postoperativer Ileus

Darüber hinaus zeigen Daten nach de Jonge (2003), dass während des postoperativen Ileus eine Aktivierung der peritonealen Makrophagen während der Mobilisierung der Eingeweide stattfindet, die über eine Freisetzung von TNF durch diese Makrophagen zum Ileus führt. Die pharmakologische Stimulation der NV, insbesondere durch nikotinische Alpha7-Agonisten oder durch Neurostimulation, geht mit einer Hemmung des postoperativen Ileus einher.

Tinnitus

Im Jahr 2015 zeigte eine koreanische Studie (Hyun Joon), dass die Stimulation des Vagusnervs in Verbindung mit Musiktherapie wirksam zur Verringerung von Tinnitus beitragen kann. Dreißig Patienten, die seit mehr als 12 Monaten an chronischem, refraktärem Tinnitus leiden, wurden durch Stimulation der Ohrmuschel des linken Ohres mit einem TENS ECO2-Gerät für 30 Minuten pro Tag in Kombination mit Musiktherapie eingeschlossen. Bei 16 der 25 Patienten (64%), die den abschließenden Fragebogen beantworteten, nahm die Intensität des Tinnitus nach 10 Therapiesitzungen ab (EVA vorher - EVA nachher): 3 Patienten berichteten über eine Abnahme von -4, 3 Patienten über eine Abnahme von -2, 4 Patienten über eine Abnahme von -2 und 6 Patienten über eine Abnahme von 1.

Das finnische Team von Lehtimäki und Ylikoski hat gezeigt, dass psychischer Stress in Verbindung mit einer Dysbalance des autonomen Nervensystems zu einer Verringerung der parasympathischen Aktivität führt. Diese Studie wurde an 24 Patienten durchgeführt, die an mäßigem bis schwerem Tinnitus leiden, wobei die Stimulation des aurikulären Zweigs des Vagusnerv mit Musiktherapie kombiniert wurde. Protokoll: eine einzige 60-minütige kontinuierliche Sitzung. Bei 23 der 24 Patienten wurde Tinnitus als Zusammenhang mit psychischem Stress diagnostiziert. Nach der 60-minütigen Sitzung konnte der Stress bei 23 von 24 Patienten reduziert werden (gemessen anhand der Herzfrequenzvariabilität). Ylikoski konnte damit zeigen, dass die t-VNS einen echten Einfluss auf stressbedingten Tinnitus hat, mit guter Verträglichkeit und ohne echte Nebenwirkungen.

Veröffentlichungen zur vagalen Stimulation:

Hier eine Liste der wichtigsten neueren Studien, die den Wert der vagalen Stimulation zeigen.

Vagale Stimulation im Allgemeinen

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Vagale Stimulation und entzündungshemmende Reflexe

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Fibromyalgie

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Viszeral- und Beckenschmerzen

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Rheumatoide Arthritis

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